Pliant Therapeutics, Inc. kondigt positieve 24 weken durende gegevens aan van het 320 mg cohort van INTEGRIS-PSC, een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a klinisch onderzoek naar bexotegrast bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en vermoedelijk matige tot ernstige leverfibrose. De 320 mg behandelgroep voldeed aan het primaire eindpunt van veiligheid, waarbij werd aangetoond dat bexotegrast goed werd verdragen tot 40 weken behandeling. Pruritus en cholangitis traden minder vaak op bij bexotegrast dan bij placebo, wat overeenkomt met eerdere bevindingen. De verkennende effectiviteitseindpunten van het onderzoek beoordeelden veranderingen in de stijfheid van de lever zoals gemeten door transiënte elastografie (TE) na 24 weken, veranderingen in de leverfibrosemarkers waaronder de Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-score, evenals leverbiochemie en MRI (Magnetic Resonance Imaging). Bexotegrast bij 320 mg liet een verbetering zien in de leverstijfheid vergeleken met placebo op week 24. Een afname van de ELF-score werd waargenomen op week 24 bij patiënten met een hoger risico op ziekteprogressie (baseline ELF > 9,8) in vergelijking met een toename van de ELF bij placebo. Stabiele ELF-score werd waargenomen van week 12 tot week 24 in de totale met bexotegrast behandelde populatie in vergelijking met placebo. Bexotegrast verbeterde markers en symptomen van cholestase, waaronder alkalische fosfatase (ALP), MRI, zelfgerapporteerde jeuk en veel voorkomende bijwerkingen die geassocieerd worden met PSC. Met Bexotegrast behandelde patiënten vertoonden gedurende 24 weken verlaagde ALP-niveaus, vergeleken met verhoogde ALP bij placebo. MRI van de lever toonde bewijs van verdere verbetering van de hepatocytenfunctie en galstroom met bexotegrast bij de dosis van 320 mg van week 12 tot 24.
INTEGRIS-PSC was een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a onderzoek dat was ontworpen om bexotegrast te evalueren in eenmaal daagse orale doses van 40 mg, 80 mg, 160 mg of placebo gedurende maximaal 12 weken en 320 mg of placebo gedurende maximaal 48 weken bij 121 patiënten met PSC en vermoedelijke leverfibrose. Aan het 320 mg cohort namen 27 patiënten deel in de actieve arm en 9 patiënten in de placebo-arm. Het primaire eindpunt van de INTEGRIS-PSC studie was de evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van bexotegrast. Bexotegrast bij 320 mg werd goed verdragen tot 40 weken behandeling zonder behandelingsgerelateerde ernstige of ernstige ongewenste voorvallen (SAE). De meeste behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TEAE's) waren mild of matig ernstig en kwamen overeen met de symptomen van de ziekte van PSC. De verkennende eindpunten van de INTEGRIS-PSC studie omvatten veranderingen in leverstijfheid zoals gemeten door transiënte elastografie (TE) na 24 weken, veranderingen in leverfibrose markers waaronder ELF, lever biochemie en MRI beeldvorming. Deze gegevens wijzen op stabilisatie van leverfibrose. Bexotegrast bij 320 mg toonde een numerieke afname van de leverstijfheid op week 24 in vergelijking met een toename bij placebo, zoals gemeten met TE. Leverstijfheid is een marker van leverfibrose die in de loop van de tijd toeneemt bij patiënten met PSC. Meting van de leverstijfheid door TE kan worden gebruikt om de ernst en progressie van leverfibrose te voorspellen. Bij patiënten met een hoog risico op progressie van de ziekte (baseline ELF ? 9,8) vertoonden met bexotegrast behandelde patiënten een afname van de ELF-score op week 24 in vergelijking met een toename van de placebo-score op week 24. Bij alle met bexotegrast behandelde patiënten bleef ELF stabiel op de behandeling van week 12 tot 24 in vergelijking met placebo. Bexotegrast-behandelde patiënten vertoonden een statistisch significante vermindering van ALP gedurende 24 weken in vergelijking met verhoogde niveaus op placebo, waarbij grotere verminderingen werden waargenomen bij bexotegrast-behandelde patiënten met verhoogde ALP-waarden bij aanvang. Op week 12, in de MRI-substudie, vertoonden met bexotegrast behandelde patiënten een verhoogde relatieve verbetering vergeleken met een verlaagde relatieve verbetering in de placebogroep. Op week 24 vertoonden de met bexotegrast behandelde patiënten een verdere toename van de relatieve verbetering, wat duidt op een voortdurende verbetering van de hepatocytenfunctie van week 12 tot 24. Op week 12 vertoonden met bexotegrast behandelde patiënten een kortere tijd tot aankomst in de gemeenschappelijke galbuis in vergelijking met placebo, wat wijst op een verbeterde galstroom.2 Op week 24 vertoonden met bexotegrast behandelde patiënten een snellere tijd tot aankomst in de gemeenschappelijke galbuis, wat wijst op een verdere verbetering van de galstroom van week 12 tot 24. De interpretatie van de placebobevindingen op week 24 was beperkt vanwege het kleine aantal placebodeelnemers (n=?2) dat was ingeschreven in de MRI-substudie van het 320 mg cohort.
Pruritus en cholangitis zijn veel voorkomende symptomen van cholestase bij PSC-patiënten.3 Bijwerkingen van pruritus en cholangitis traden op bij een lager percentage van de met bexotegrast behandelde patiënten op 320 mg in vergelijking met placebo. Met bexotegrast behandelde patiënten vertoonden een stabiele score op de Itch Numerical Rating Scale ten opzichte van een numerieke toename bij placebo. Deze bevindingen komen overeen met eerder gerapporteerde gegevens van week 12 voor alle doses. INTEGRIS-PSC was een Fase 2a, multinationaal, gerandomiseerd, dosis-omvattend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van bexotegrast, toegediend gedurende 12 weken, werd geëvalueerd bij patiënten met PSC. Patiënten werden ingeschreven in doses van 40 mg, 80 mg, 160 mg of 320 mg, met een 3:1 randomisatieverhouding (actief:placebo) en stratificatie op basis van het gebruik van ursodeoxycholzuur (UDCA). Het primaire eindpunt was de beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van bexotegrast, en het secundaire eindpunt was de beoordeling van de farmacokinetiek over de verschillende doses. Verkennende eindpunten maten veranderingen in leverfibrosemarkers, ELF en PRO-C3, leverbiochemie en leverbeeldvorming.