Sanofi heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) XenpozymeTM (olipudase alfa-rpcp) heeft goedgekeurd voor de behandeling van manifestaties van zure sfingomyelinase-deficiëntie (ASMD) buiten het centrale zenuwstelsel (non-CNS) bij volwassen en pediatrische patiënten. Xenpozyme is de eerste therapie die specifiek voor de behandeling van ASMD is geïndiceerd, en is momenteel de enige goedgekeurde behandeling voor deze ziekte. In de VS heeft Xenpozyme het predikaat Breakthrough Therapy gekregen, dat de ontwikkeling en beoordeling versnelt van geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende ziekten en aandoeningen.

De FDA heeft Xenpozyme beoordeeld in het kader van Priority Review, dat gereserveerd is voor geneesmiddelen die een potentieel significante verbetering van de werkzaamheid of veiligheid bij de behandeling van ernstige aandoeningen inhouden. In maart 2022 werd Xenpozyme in Japan goedgekeurd onder de SAKIGAKE-aanduiding (of “pioneer”), waarmee het de eerste goedkeuring voor olipudase alfa waar ook ter wereld was. In juni 2022 heeft de Europese Commissie (EC) Xenpozyme goedgekeurd voor gebruik in Europa.

ASMD vertegenwoordigt een ziektespectrum, met twee typen die tegengestelde uiteinden van een continuüm kunnen vertegenwoordigen, aangeduid als ASMD type A en ASMD type B. ASMD type A/B is een tussenvorm die variërende graden van betrokkenheid bij het centrale zenuwstelsel (CZS) omvat. Uit de klinische proeven ASCEND en ASCEND-Peds is gebleken dat Xenpozyme de longfunctie verbeterde en de milt- en levervolumes bij volwassenen en kinderen verminderde. De goedkeuring is gebaseerd op positieve gegevens van de klinische proeven ASCEND en ASCEND-Peds, waarin Xenpozyme een klinisch relevante verbetering van de longfunctie (zoals gemeten door de diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide, of DLco) en het aantal bloedplaatjes liet zien, en een vermindering van de milt- en levervolumes, met een aangetoond veiligheidsprofiel.

De ASCEND-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van Xenpozyme; 31 volwassen patiënten met ASMD type A/B of type B werden gerandomiseerd om gedurende 52 weken Xenpozyme of placebo te krijgen (primaire analyse). In de proef verbeterde Xenpozyme de longfunctie, beoordeeld als de procentuele verandering van de voorspelde diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLco) ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 52, en verminderde het miltvolume, beoordeeld als de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in veelvouden van normaal (MN). Bij twaalf patiënten die met Xenpozyme behandeld werden, was er een gemiddelde verandering in het percentage voorspeld DLco van de uitgangswaarde (49,1%) tot Week 52 (59,4%).

Deze verandering vertegenwoordigt een relatieve verbetering van 23,9% vergeleken met een verbetering van 3% in DLco vanaf de uitgangswaarde bij de 17 patiënten uit de placebogroep (48,5%) tot Week 52 (49,9%). Het verschil tussen de twee armen (20,9%) was nominaal statistisch significant (p=0,0003). Dertien patiënten die met Xenpozyme behandeld werden, hadden een gemiddelde vermindering van het miltvolume met 38,9% van baseline (11,5 MN) tot Week 52 (7,2 MN), vergeleken met een gemiddelde toename met 0,5% voor de 17 patiënten in de placebogroep van baseline (11,2 MN) tot Week 52 (11,2 MN).

Het verschil tussen de twee armen (39,4%) was nominaal statistisch significant (p < 0,0001). Twaalf met Xenpozyme behandelde patiënten hadden een gemiddelde afname van het levervolume met 26,5% van baseline (1,4 MN) tot Week 52 (1,0 MN), vergeleken met een gemiddelde afname van 1,8% voor de 17 patiënten in de placebogroep van baseline (1,6 MN) tot Week 52 (1,6 MN). Het verschil tussen de twee armen (24,7%) was nominaal statistisch significant (p < 0,0001).

Dertien patiënten die met Xenpozyme behandeld werden, hadden een gemiddelde verbetering van het aantal bloedplaatjes met 183% van basislijn (109,3x109/L) tot Week 52 (126,4x109/L), vergeleken met een stijging met 2,7% voor de 16 patiënten in de placebogroep van basislijn (115,6x109/L) tot Week 52 (120,2x109/L). Het verschil tussen de twee armen (15,6%) was nominaal statistisch significant (p=0,0280). Alle met Xenpozyme behandelde ASCEND-patiënten vertoonden verbetering in de belangrijkste eindpunten (DLco en milt- en levervolume).

De meest gemelde bijwerkingen bij volwassenen (incidentie =10%) waren hoofdpijn, hoest, diarree, ypotensie, en oculaire hyperemie. De eenarmige ASCEND-Peds studie bestudeerde 8 pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar met ASMD type A/B of type B, die allen Xenpozyme kregen, met als primair doel de veiligheid en verdraagbaarheid van Xenpozyme gedurende 64 weken te evalueren. Alle patiënten voltooiden de studie en gingen verder in een uitbreidingsonderzoek.

De ASCEND-Peds studie onderzocht ook de werkzaamheidseindpunten van progressieve longziekte, milt- en leververgroting, en aantal bloedplaatjes. Na één jaar behandeling (52 weken): Drie patiënten die de test op baseline konden uitvoeren en met Xenpozyme behandeld werden, hadden een gemiddelde relatieve verbetering van 45,9% in procent voorspeld DLco van baseline (48,5%) tot week 52 (70,9%) (kinderen ouder dan vijf jaar werden beoordeeld of zij de test konden uitvoeren). Bij acht patiënten die behandeld werden met Xenpozyme was het miltvolume gemiddeld 46,7% kleiner vanaf de uitgangswaarde (18,3 MN) tot Week 52 (9,5 MN).

Bij acht patiënten die met Xenpozyme behandeld werden, was het levervolume gemiddeld 38,1% kleiner vanaf de uitgangswaarde (2,5 MN) tot Week 52 (1,6 MN). Zeven patiënten die met Xenpozyme behandeld werden, hadden een gemiddelde verbetering van het aantal bloedplaatjes met 37,6% van de uitgangswaarde (136,7x109/L; n=8) tot Week 52 (184,5x109/L). Ernstige bijwerkingen van anafylactische reactie werden gemeld bij 2 (25%) met Xenpozyme behandelde pediatrische patiënten.

Behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen, overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie, en infusiegeassocieerde reacties traden op binnen 24 uur na de infusie en werden waargenomen bij een hoger percentage pediatrische patiënten dan bij volwassen patiënten. De meest gemelde bijwerkingen bij pediatrische patiënten (incidentie =20%) waren pyrexie, hoest, diarree, rhinitis, buikpijn, braken, hoofdpijn, urticaria, misselijkheid, huiduitslag, artralgie, pruritus, vermoeidheid, en faryngitis. Xenpozyme, een hydrolytische lysosomale sfingomyeline-specifieke enzymvervangingstherapie, is bedoeld ter vervanging van deficiënte of defecte zure sfingomyelinase (ASM), een enzym dat zorgt voor de afbraak van de lipide sfingomyeline.

Bij personen met ASMD leidt de deficiëntie in het ASM-enzym tot ophoping van sphingomyeline in verschillende weefsels. Xenpozyme zal naar verwachting de bloed-hersenbarrière niet passeren en de CNS manifestaties van ASMD niet moduleren. Xenpozyme is niet onderzocht bij patiënten met ASMD type A. Xenpozyme wordt om de twee weken intraveneus toegediend, en de toediening vereist een dosisescalatiefase gevolgd door een onderhoudsfase.

Xenpozyme zal naar verwachting in de komende weken in de V.S. verkrijgbaar zijn. De Amerikaanse catalogusprijs, of groothandelskosten, van Xenpozyme bedraagt $ 7.142,00 per injectieflacon. De werkelijke out-of-pocket-kosten van de patiënt kunnen lager zijn, aangezien in de catalogusprijs geen rekening is gehouden met verzekeringsdekking, steun voor eigen bijdragen voor in aanmerking komende patiënten, of financiële bijstand van ondersteuningsprogramma's voor patiënten.