Sorrento Therapeutics, Inc. heeft ongeblindeerde fase 1b-studiegegevens vrijgegeven van zijn orale belangrijkste virale proteaseremmer (Mpro), OVYDSOo (STI-1558) bij COVID-patiënten. Deze Fase 1b-studie naar veiligheid, PK en werkzaamheid bij gezonde vrijwilligers en COVID-patiënten werd uitgevoerd in China. De studie (MPR-COV-101CN) is getiteld: oEen gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase I-studie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van enkelvoudige en meervoudige orale doses van STI-1558 bij gezonde vrijwilligers en COVID-patiënteno.

In het SAD-gedeelte van de studie werden vier dosisescalatiecohorten (enkelvoudige orale dosis van 300, 600, 1200 en 2000 mg STI-1558 of placebo) uitgevoerd met acht proefpersonen in elk cohort u 3:1 gerandomiseerd. In het MAD-gedeelte van de studie werden drie dosis-escalatiecohorten met een dagelijkse dosis van 300 mg BID, 600 mg BID of 800 mg BID gedurende opeenvolgende 7,5 dagen (in totaal 15 doses) uitgevoerd met acht met SARS-CoV-2 geïnfecteerde deelnemers in elk dosiscohort u gerandomiseerd 3:1 (actief:placebo), en in het dosiscohort van 600 mg BID werden nog eens 16 met SARS-CoV-2 geïnfecteerde deelnemers (10:6, actief:placebo) toegevoegd als uitbreiding van het cohort. De topline veiligheids-, PK- en werkzaamheidsgegevens van de SAD- en MAD-gedeelten van de studie zijn nu beschikbaar. In het algemeen werd STI-1558 goed verdragen bij deze doses, waarbij de meeste proefpersonen in zowel de SAD- als MAD-gedeelten van de studie geen AEs rapporteerden.

Er was geen dosisbeperkende toxiciteit tijdens de studie. Er waren geen ernstige bijwerkingen, geen voortijdige stopzetting van STI-1558 als gevolg van een bijwerking, en geen sterfgevallen. De meeste bijwerkingen waren mild, van voorbijgaande aard, hielden geen verband met elkaar en vereisten geen medische behandeling.

In totaal meldden 12 proefpersonen een bijwerking in het SAD-gedeelte van het onderzoek, waarbij één bijwerking van verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) in het 2000 mg-cohort geacht werd verband te houden met STI-1558. In dit onderzoek werd geen hoofdpijn gezien. In het MAD-gedeelte van het onderzoek bij COVID-19-patiënten meldden 20 van de in totaal 46 proefpersonen bijwerkingen, waarbij slechts vier proefpersonen STI-1558-gerelateerde voorvallen ondervonden.

Deze vier bijwerkingen omvatten twee proefpersonen met lichte of matige verhoging van leverenzymen (ALT/AST) zonder bilirubineverhoging in de 300 BID- en 800 BID-cohorten, één proefpersoon met lichte hyperurikemie in het 600 mg BID-cohort en één proefpersoon met lichte huiduitslag in het 800 mg BID-cohort. De antivirale activiteit werd geëvalueerd in het MAD-gedeelte van de studie bij deelnemers die besmet waren met SARS-CoV2 (300 mg BID, 600 mg BID en 800 mg BID dagelijks gedurende 7,5 dagen). De virale RNA-load in deelnemers die geïnfecteerd waren met SARS-CoV2 werd gemeten met kwantitatieve PCR.

De virale RNA-belasting (log10 kopieën/ml) werd aanzienlijk verminderd bij COVID-19-patiënten (n=29) die werden behandeld met STI-1558 op Dagen 2, 4 en 6 na de behandeling in vergelijking met placebo, wat wijst op de sterke antivirale activiteit van STI-1558 bij COVID-19-patiënten. Met name de significante vermindering van viraal RNA (Log10 kopieën/ml) is al zichtbaar op dag 2 na behandeling met STI-1558 bij de vermoedelijke therapeutische dosis van 600 mg BID (1,5 log lager dan placebo, p=0,036). Deze gegevens tonen vroege antivirale activiteit van STI-1558 aan bij COVID-19-patiënten.

De PK-profielen in het Chinese onderzoek waren vergelijkbaar met het Australische onderzoek en de lineaire en semi-logische PK-plots voor doses van 300 mg, 600 mg, 1200 mg en 2000 mg zijn evenredig in het SAD-gedeelte van het onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een AUC van 11,4 h* µg/mL, 24.0 h* µg /mL, 60,1 h* µg /mL en 84,4 h* µg /mL, respectievelijk, en de T1/2 is van 21,4 h tot 24,5 h. In het MAD-gedeelte van de studie bij COVID-19-patiënten werd na 7,5 dagen behandeling (in totaal 15 doses) geen accumulatie gezien in alle drie de MAD-dosiscohorten. De trogconcentraties (Ctrough) in de 300 mg BID, 600 mg BID en 800 mg BID cohorten waren respectievelijk 265 ng/mL, 431 ng/mL en 518 ng/mL, vergelijkbaar met de trogconcentraties in het Australische onderzoek bij gezonde vrijwilligers (190 ng/mL, 354 ng/mL en 418 ng/mL). Deze Ctrough-waarden liggen aanzienlijk boven de EC90-waarde voor virale remming in preklinische modellen.

Op basis van de veiligheids- en PK-profielen en de significante antivirale werkzaamheid bij COVID-19-patiënten is een dosis van 600 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen geselecteerd als aanbevolen dosis voor fase 3-studies voor de zelfstandige behandeling van COVID-19. Na communicatie met de regelgevende instantie werd een Fase 3-protocol ingediend bij de Chinese NMPA. De fase 3-studie (MPR-COV-301CN) is getiteld: oEen multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase III-studie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van STI-1558 voor de behandeling van milde en matige symptomatische volwassenen besmet met SARS-CoV-2o.

Na goedkeuring door de NMPA zal de studie, waaraan 1200 COVID-19-patiënten zullen deelnemen, van start gaan.