Loxo@Lilly van Eli Lilly and Company heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration Jaypircao (pirtobrutinib, 100 mg & 50 mg tabletten) heeft goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief of refractair mantelcellymfoom (MCL) na ten minste twee lijnen van systemische therapie, waaronder een Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer. Jaypirca werd goedgekeurd volgens de versnelde goedkeuringsprocedure van de FDA op basis van de respons van de open-label, eenarmige, internationale, fase 1/2-studie, de zogenaamde BRUIN-studie.1 Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in een bevestigend onderzoek. Jaypirca, een zeer selectieve kinaseremmer, maakt gebruik van een nieuw bindingsmechanisme en is de eerste en enige door de FDA goedgekeurde niet-covalente (reversibele) BTK-remmer.

Jaypirca kan de remming van BTK herstellen bij MCL-patiënten die eerder werden behandeld met een covalente BTK-remmer (ibrutinib, acalabrutinib of zanubrutinib) en de voordelen van het aanpakken van de BTK-route verlengen. De etikettering voor Jaypirca bevat waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor infecties, bloedingen, cytopenieën, atriumfibrillatie en flutter, tweede primaire maligniteiten en embryofoetale toxiciteit. Zie Belangrijke veiligheidsinformatie hieronder en de volledige voorschrijfinformatie voor aanvullende informatie, waaronder wijzigingen in de dosering.

De goedkeuring van de FDA is gebaseerd op gegevens van een subset van patiënten in de BRUIN Fase 1/2-studie. De beoordeling van de werkzaamheid was gebaseerd op 120 patiënten met MCL die werden behandeld met Jaypirca 200 mg eenmaal daags tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of CAR T-celtherapie binnen 60 dagen werden uitgesloten.

Patiënten hadden een mediaan van drie eerdere lijnen van therapie ontvangen (bereik: 1 tot 9), waarbij 93% twee of meer eerdere lijnen had; alle patiënten ontvingen een of meer eerdere lijnen van therapie die een covalente BTK-remmer bevatten. Drieëntachtig procent (83%) van de patiënten stopte met hun laatste BTK-remmer vanwege refractaire of progressieve ziekte. De werkzaamheid was gebaseerd op het totale responspercentage (ORR) en de duur van de respons (DOR), zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) aan de hand van de Lugano-criteria van 2014.

De gepoolde veiligheidsanalyse van de volledige BRUIN-studiepopulatie evalueerde 583 patiënten met hematologische maligniteiten die Jaypirca 200 mg per dag als enkelvoudig middel kregen toegediend. In deze gepoolde veiligheidspopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen (AR's) van de behandeling met Jaypirca, die bij 20% van de patiënten of meer voorkwamen, een verlaagd aantal neutrofielen, een verlaagd hemoglobinegehalte, een verlaagd aantal bloedplaatjes, vermoeidheid, pijn in het bewegingsapparaat, een verlaagd aantal lymfocyten, blauwe plekken en diarree. De veiligheid van Jaypirca werd geëvalueerd bij 128 patiënten met MCL, waarvan 36% zes maanden of langer werd blootgesteld en 10% minstens een jaar.

AR's leidden bij 4,7% tot verlaging van de dosering, bij 32% tot onderbreking van de behandeling en bij 9% van de patiënten tot definitieve stopzetting van Jaypirca. AR's die bij meer dan 1% van de patiënten leidden tot definitieve stopzetting van Jaypirca waren onder meer pneumonie. Ernstige AR's traden op bij 38% van de patiënten die Jaypirca kregen.

Ernstige AR's die optraden bij 2% of meer van de patiënten waren pneumonie (14%), COVID-19 (4,7%), musculoskeletale pijn (3,9%), bloeding (2,3%), pleurale effusie (2,3%) en sepsis (2,3%). Jaypirca zal naar verwachting in de komende weken beschikbaar zijn in de Verenigde Staten. De bevestigende Fase 3 studie (NCT04662255; BRUIN MCL-321) is momenteel bezig met het inschrijven van patiënten.

De BRUIN Fase 1/2 klinische studie is de lopende first-in-human, wereldwijde, multi-center evaluatie van Jaypirca bij patiënten met hematologische maligniteiten, waaronder mantelcel lymfoom (MCL). De studie omvat een Fase 1 dosis-escalatiefase, een Fase 1b combinatiearm en een Fase 2 dosis-uitbreidingsfase. Het primaire eindpunt van de Fase 1-studie is de maximaal getolereerde dosis (MTD)/aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D).

Secundaire eindpunten zijn veiligheid, farmacokinetiek (PK) en voorlopige werkzaamheid gemeten aan de hand van de totale respons (ORR) voor monotherapie. Het primaire eindpunt van de Fase 1b-studie is de veiligheid van de geneesmiddelencombinaties. De secundaire eindpunten zijn PK en voorlopige werkzaamheid gemeten aan de hand van ORR voor de geneesmiddelencombinaties.

Het primaire eindpunt voor de Fase 2-studie is ORR zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). Secundaire eindpunten zijn ORR zoals bepaald door de onderzoeker, beste algehele respons (BOR), duur van de respons (DOR), progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), veiligheid en PK. Jaypirca (pirtobrutinib, voorheen bekend als LOXO-305) (uitgesproken als jay-pihr-kaa) is een zeer selectieve (300 keer selectiever voor BTK dan 98% van de andere in preklinische studies geteste kinasen), niet-covalente (reversibele) remmer van het enzym BTK.2 BTK is een gevalideerd moleculair doelwit dat in tal van B-cel leukemieën en lymfomen, waaronder mantelcellymfoom, wordt aangetroffen.3,4 Jaypirca is een door de Amerikaanse FDA goedgekeurd oraal geneesmiddel op recept, 100 mg of 50 mg tabletten die eenmaal daags worden ingenomen in een dosis van 200 mg met of zonder voedsel tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.