Merck en Ridgeback Biotherapeutics hebben de volgende aankondiging gedaan met betrekking tot gegevens van twee real-world evidence studies waarin LAGEVRIO™ (molnupiravir), een oraal antiviraal geneesmiddel voor COVID-19, wordt geëvalueerd. De eerste studie, PANORAMIC, werd uitgevoerd door de Universiteit van Oxford in het Verenigd Koninkrijk bij sterk gevaccineerde volwassenen, meestal jonger dan 65 jaar, in de periode dat de circulerende SARS-CoV-2-variant voornamelijk Omicron was. De tweede studie, Clalit, werd uitgevoerd door onderzoekers in Israël bij voornamelijk oudere volwassenen met onderliggende chronische gezondheidsaandoeningen die hen kwetsbaar maken voor ernstige COVID-19-ziekte, ook toen Omicron de meest dominante stam was.

De PANORAMIC pre-print werd gepubliceerd en de Clalit pre-print werd vorige week gepubliceerd. Daarnaast meldt Merck de resultaten van een recente carcinogeniteitsstudie bij transgene muizen, waaruit bleek dat LAGEVRIO bij geen enkele geteste dosis kankerverwekkend was. De PANORAMIC-studie, een klinische studie in het Verenigd Koninkrijk gesponsord door de Universiteit van Oxford, omvatte 25.783 deelnemers die werden gerandomiseerd naar een open-labelbehandeling met LAGEVRIO plus gebruikelijke zorg (n=12.821) of gebruikelijke zorg alleen (n=12.962); de gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 56,6 jaar.

Primaire uitkomstgegevens waren beschikbaar bij 25.000 (97%) deelnemers. Bijna alle (>98%) deelnemers waren gevaccineerd, waarbij ongeveer 95% drie of meer doses van een SARS-CoV-2 vaccin ontving. In de voorlopige analyse werd het primaire eindpunt van vermindering van ziekenhuisopnames en sterfgevallen binnen 28 dagen na randomisatie, in vergelijking met gebruikelijke zorg, niet gehaald; 0,8% van de patiënten in zowel de LAGEVRIO-groep (n=103/12.516) als de gebruikelijke zorggroep (n=96/12.484) werden in de eerste 28 dagen opgenomen in het ziekenhuis of stierven.

Bij de secundaire doelstellingen was LAGEVRIO geassocieerd met verbetering op een reeks maatregelen in vergelijking met gebruikelijke zorg. De waargenomen mediane tijd tot het eerste zelfgerapporteerde herstel (het belangrijkste secundaire eindpunt) was 6 dagen korter in de LAGEVRIO-groep; de mediane tijd tot het eerste herstel was 9 dagen bij LAGEVRIO (bereik 5-23 dagen) versus 15 dagen bij de gebruikelijke zorg (bereik 7 tot niet bereikt).

Na aanpassing voor leeftijd en comorbiditeit bij aanvang, was er een aanzienlijke geschatte verbetering van 4 dagen in de tijd tot eerste herstel in de LAGEVRIO-groep versus de gebruikelijke zorggroep (10,4 dagen versus 14,5 dagen; treatment benefit ratio 1,36 (95% Bayesian credible interval (BCI) 1,3-1,4).

De bevinding over de tijd tot het eerste herstel was consistent voor LAGEVRIO in alle belangrijke subgroepen. Secundaire doelstellingen werden niet aangepast voor multipliciteit. In deze observationele, retrospectieve cohortstudie werd LAGEVRIO in verband gebracht met een lager percentage ziekenhuisopnames en sterfte als gevolg van COVID-19 bij patiënten van 65 jaar en ouder, maar niet bij jongere volwassenen.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder (n=13.569) vonden ziekenhuisopnames plaats in verband met COVID-19, het primaire eindpunt, bij 18 met LAGEVRIO behandelde patiënten (74,6 per 100.000 persoonsdagen) en bij 513 onbehandelde patiënten (127,6 per 100.000 persoonsdagen); de aangepaste hazard ratio (HR) voor ziekenhuisopname was 0,55 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 0,34 tot 0,88). Het secundaire eindpunt van overlijden als gevolg van COVID-19 in deze zelfde leeftijdsgroep kwam voor bij 4 van 845 met LAGEVRIO behandelde en 137 van 12.724 onbehandelde patiënten; aangepaste HR=0,26 (95% CI, 0,10 tot 0,73). Bij patiënten van 40 tot 64 jaar (n=6.229) kwamen ziekenhuisopnames voor in verband met COVID-19, het primaire eindpunt, bij 8 behandelde patiënten (125,8 per 100.000 persoonsdagen) en 97 onbehandelde patiënten (49,1 per 100.000 persoonsdagen), en de aangepaste HR voor ziekenhuisopname was 1,80 (95% CI, 0,86 tot 3,77).

Het secundaire eindpunt van overlijden als gevolg van COVID-19 in dezelfde leeftijdsgroep kwam voor bij 4 van 224 met LAGEVRIO behandelde en 7 van 6.075 onbehandelde patiënten; aangepaste HR=12,82 (95% CI, 3,41 tot 48,17). Alle vier sterfgevallen in de met LAGEVRIO behandelde groep deden zich voor bij patiënten van 60-64 jaar. Voor aanvullende secundaire doelstellingen in de PANORAMIC studie, vergeleken met gebruikelijke zorg, rapporteerden de met LAGEVRIO behandelde deelnemers: Kortere tijd tot aanhoudend herstel (21 dagen vs.

24 dagen); kortere tijd tot duurzame verlichting van alle symptomen (9 dagen vs. 12 dagen); kortere tijd tot vermindering van de ernst van de symptomen (8 dagen vs. 12 dagen); hogere zelfbeoordeling van welzijn op dag 7, 14 en 28; minder matige of ernstige symptomen op dag 7, 14 en 28 voor hoest, kortademigheid, verlies van smaak/geur, en vermoeidheid; minder zoeken naar gezondheidszorg in de eerstelijnszorg, inclusief minder contacten met een huisarts of de Britse National Health Service (NHS).

Bovendien meldde een groter deel van de LAGEVRIO-patiënten: Vroegtijdig duurzaam herstel, gedefinieerd als hersteld op dag 14 en hersteld gebleven tot dag 28 (32% die LAGEVRIO kreeg vs. 23% die gebruikelijke zorg kreeg); Duurzaam herstel, gedefinieerd als datum waarop deelnemer voor het eerst herstel meldde en vervolgens goed bleef tot 28 dagen (69% vs. 60%); Duurzame verlichting van alle symptomen, gedefinieerd als datum waarop symptomen voor het eerst werden gemeld als gering of geen en vervolgens gering of geen bleven tot 28 dagen (84% vs. 79%).

79%). De PANORAMIC-studie (Platform Adaptive trial of NOvel antiviRals for eArly treatMent of covid-19 In the Community), geleid door de Universiteit van Oxford en gefinancierd door UK Research and Innovation (UKRI) en National Institute for Health Research (NIHR), onderzocht behandelingen die zijn goedgekeurd door de Britse Medicines and Health Care Products Regulatory Agency (MHRA), waaronder LAGEVRIO, bij patiënten met bevestigde COVID-19 en aanhoudende symptomen. De studie is een studie met pragmatisch ontwerp, bedoeld om het beleid en het publiek te informeren over behandelingen voor COVID-19. De studie begon de werving in december 2021 en voltooide de inschrijving in april 2022, allemaal in het tijdperk van de Omicron-variant.

In totaal werden 25.783 deelnemers in de studie gerandomiseerd naar LAGEVRIO (toegevoegd aan gebruikelijke zorg) of alleen gebruikelijke zorg; de demografische gegevens van de deelnemers, basiskenmerken en andere COVID-gerelateerde kenmerken op basisniveau waren vergelijkbaar in de 2 groepen. De proefomvang werd in de loop van het onderzoek bewust uitgebreid ten opzichte van het oorspronkelijke doel van 10.600, vanwege een zeer laag waargenomen aantal voorvallen voor het primaire eindpunt van ziekenhuisopnames/overlijden op dag 28 (waargenomen < 1% ten opzichte van de oorspronkelijke schatting van 3%).

Ongeveer 20% van de deelnemers was tussen 50 en 65 jaar oud zonder bijkomende risicofactoren. Behandeling met LAGEVRIO (standaarddosis 800 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen; toegevoegd aan gebruikelijke zorg) of alleen gebruikelijke zorg werd gestart binnen 5 dagen na het optreden van COVID-19-symptomen bij deelnemers van wie bevestigd was dat ze een positieve PCR- of snelle antigeentest voor SARS-CoV-2 hadden in de afgelopen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling. De mediane duur van de COVID-19-symptomen vóór het begin van de behandeling was 3 dagen.

In het algemeen werd 87% van de deelnemers binnen 5 dagen na het begin van de symptomen behandeld. Meer dan 95% van de deelnemers gaf aan LAGEVRIO gedurende de volledige behandeling van 5 dagen te gebruiken.