Neurocrine Biosciences, Inc. en Diurnal Ltd. hebben tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de Endocrine Society, ENDO 2024, informatie gepresenteerd over hun neuroendocrinologie-pijplijn, waaronder primaire gegevens van hun CAHtalyst? fase 3-registratieonderzoek naar crinecerfont bij pediatrische en volwassen patiënten met congenitale bijnierhyperplasie (CAH) als gevolg van 21-hydroxylase-deficiëntie. Daarnaast presenteerde Neurocrine Biosciences CAHtalog?

Registry gegevens over de negatieve impact van hoge doses glucocorticoïden (GC) en het natuurlijke beloop bij pediatrische en volwassen CAH-patiënten, evenals ziekte- en GC-gerelateerde comorbiditeiten bij CAH-patiënten. CAHtalystTM Fase 3 gegevens voor kinderen en volwassenen: Tijdens een mondelinge presentatie op 1 juni heeft Richard Auchus, M.D., hoofdonderzoeker, hoogleraar farmacologie en interne geneeskunde, divisie metabolisme, endocrinologie en diabetes aan de Universiteit van Michigan, de CAHtalyst Fase 3 gegevens voor volwassenen gepresenteerd die aantoonden dat de studie voldeed aan de primaire en belangrijke secundaire eindpunten, waarbij 63% van de met crinecerfont behandelde deelnemers in week 24 een verlaging van de GC-dosering tot fysiologisch bereik (= 11mg/m2/dag) bereikten met behoud van de androstenedioncontrole, vergeleken met slechts 18% van de deelnemers aan de placebocontrole. De gegevens werden gepubliceerd in een online editie van The New England Journal of Medicine en zullen verschijnen in een toekomstige gedrukte uitgave van het tijdschrift.

In een posterpresentatie op 2 juni gaf Kyriakie Sarafoglou, M.D., Professor, Department of Pediatrics and Department of Experimental and Clinical Pharmacology, Divisions of Endocrinology and Genetics & Metabolism, aan de Universiteit van Minnesota, presenteerde CAHtalyst Fase 3 Pediatrische gegevens die aantoonden dat de studie voldeed aan de primaire en belangrijke secundaire eindpunten en goed werd verdragen, waarbij 29,9% van de deelnemers aan crinecerfont in week 28 een verlaging van de GC-dosering tot een fysiologisch bereik (=11mg/m2/dag) bereikten met behoud van androgeencontrole versus 0% van de deelnemers aan placebo (Poster #SUN-441). De gegevens werden gepubliceerd in een online editie van The New England Journal of Medicine en zullen verschijnen in een toekomstige gedrukte uitgave van het tijdschrift. CAHtalogTM Registry?Negatieve effecten van suprafysiologische dosering bij patiënten met CAH: Een realistisch onderzoek onderzocht de effecten van hoge GC-doses bij pediatrische en volwassen patiënten die waren ingeschreven in het CAHtalog-register, waarbij de fluctuaties in GC-dosering en androsteendion in de loop van de tijd werden benadrukt, evenals de relatie tussen een hogere GC-dosering en negatieve klinische resultaten bij patiënten met CAH (Poster #SUN-685).

De bevindingen waren onder andere: Van de 44 pediatrische patiënten ontvingen er 12 (27,3%) een hoge GC-dosis (>15 mg/m2/dag), die in verband werd gebracht met: Voortijdige terugslag van adipositas vanaf ~2 jaar (de gebruikelijke leeftijd is ~6 jaar); Vroegtijdige groeiversnelling toegeschreven aan een gevorderde botleeftijd, gevolgd door een vertraagde puberteitsgroei. Bij 69 patiënten (45 pediatrische, 34 volwassen en 10 in beide groepen) met beschikbare comorbiditeitsgegevens kwamen hypertensieve aandoeningen en metabole complicaties significant vaker voor bij hoge versus lage GC-doseringen::Bij pediatrische patiënten kwam een korte gestalte vaker voor bij hoge versus lage GC-doseringen. Bij 40 patiënten (27 pediatrische, 14 volwassen en 1 in beide groepen) met = 3 gematchte GC-androstenedione-records, had 92% = 1 verandering in gezondheidstoestand gedurende de mediane observatieperiode van 7 jaar:Hogere GC-dosis met androstenedione < bovengrens van normaal (ULN) was de meest voorkomende gezondheidstoestand die werd waargenomen op het eerste geregistreerde datapunt (48%), waarbij slechts 3% deze gezondheidstoestand behield gedurende de observatieperiode; hoewel 22% van de patiënten een lagere GC en androstenedione vertoonde; beperkingen waren onder andere het ontbreken van een temporele context, variatie in observatieperiode en aantal records per patiënt en timing van de bloedafname.

CAHtalogTM -register?Natuurlijke geschiedenis van CAH: De resultaten van een longitudinale studie werden gepresenteerd met behulp van medische dossiers uit het CAHtalog-register en gaven inzicht in de natuurlijke geschiedenis van klassieke CAH, inclusief de lengte- en gewichtstrends die zich voordoen bij zowel pediatrische als volwassen patiëntengroepen (Poster# SUN-417). De gegevens werden geanalyseerd van 42 pediatrische patiënten (55% vrouw) en 32 volwassen patiënten (72% vrouw) die waren ingeschreven in het register. De mediane observatieduur was 9 jaar bij pediatrische patiënten en 13 jaar bij volwassenen.

De bevindingen waren onder andere: Pediatrische patiënten hadden een vroege groeiversnelling gevolgd door een verminderde puberteitsgroei. Deze trend was meer uitgesproken bij vrouwen, met een gemiddelde lengte-voor-leeftijd die over het algemeen hoger was dan het 90e percentiel op de leeftijd van 4?10 jaar, maar daalde tot onder het 50e percentiel op de leeftijd van 13?17 jaar. De gemiddelde verhoudingen tussen botleeftijd en chronologische leeftijd waren het hoogst bij vrouwen van 5 jaar en mannen van 7 jaar.

De gemiddelde body mass index (BMI)-voor-leeftijd overschreed consequent het 85e percentiel (d.w.z. overgewicht of obesitas) bij mannen van 5 jaar en vrouwen van 6 jaar. In beide leeftijdsgroepen van volwassenen voldeed de mediane BMI aan de drempel voor overgewicht (= 25 kg/m2) of obesitas (=30 kg/m2). 83% van de vrouwelijke patiënten (alle leeftijden) en 100% van de mannelijke patiënten had een BMI = 25 kg/m2; 74% van de vrouwelijke patiënten en 33% van de mannelijke patiënten had een BMI = 30 kg/m2.

Obesitas, hypertensie, vermoeidheid, acne en hyperlipidemie kwamen vaak voor, vooral bij volwassenen. Bij volwassenen kwam de comorbiditeit van obesitas (68%) vaker voor dan bij de algemene bevolking (42%). Analyses van deze praktijkgegevens benadrukken de beperkingen van de huidige conventionele GC-therapieën, die meestal suprafysiologische doses vereisen om bijnier-androgeenoverschotten te beheersen.

Hoge percentages comorbiditeiten gerelateerd aan GC-behandeling en androgeenoverschotten geven de uitdagingen aan van de huidige GC-behandelingen om androgeen onder controle te houden zonder bijwerkingen te veroorzaken. Cohortanalyse op basis van claims?Ziekte- en GC-gerelateerde comorbiditeiten bij CAH: Er werd een retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd waarbij verzekeringsclaims van 2020-2022 werden geanalyseerd binnen de Merative MarketScan commerciële en Medicaid-databases (Poster #SUN-437). De frequentie van comorbiditeiten gerelateerd aan bijnier-androgeenoverschot en/of suprafysiologische GC-dosering werd vastgelegd met behulp van ICD-10-codes (International Classification of Diseases, 10th Revision).

De matching tussen de cohorten van CAH en de algemene bevolking (GenPop) was gebaseerd op leeftijd, geslacht, type betaler, regio en inschrijvingsduur met een verhouding van 1:5 (CAH:GenPop). Vergeleken met GenPop hadden CAH-patiënten significant hogere percentages van meerdere chronische aandoeningen die verband hielden met zowel overtollige bijnier-androgenen als suprafysiologische GC-doses, waaronder korte gestalte, angststoornissen en diabetes. Belangrijkste comorbiditeiten bij volwassenen met CAH versus GenPop: Angststoornissen?34% versus 26%; Vermoeidheid?27% versus 18%; Depressie?26% versus 19%; Obesitas?23% versus 13%; Hirsutisme/overbeharing (alleen bij vrouwen)?11% versus 1%.

Belangrijkste comorbiditeiten bij pediatrische patiënten met CAH versus GenPop:Obesitas?14% versus 5%; Vermoeidheid?13% versus 6%; Angststoornissen?12% versus 8%; Hirsutisme/overbeharing (alleen bij vrouwen)?11% versus 1%; Acne?10% versus 6%.