Ryvu Therapeutics kondigde nieuwe gegevens aan die de klinische en preklinische activiteit aantonen van zijn selectieve CDK8/19-remmer RVU120 en zijn selectieve PIM/FLT3-remmer SEL24 (MEN1703) op de 64eAmerican Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, die wordt gehouden op 10u13 december 2022 in New Orleans, Louisiana. Fase 1b Tussentijdse resultaten over de werkzaamheid en veiligheid van RVU120 met als afsluitingsdatum 11 november 2022: 16 recidief/refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML) en 3 hoog-risico myelodysplastisch syndroom (HR-MDS) patiënten met een mediaan van 3 eerdere lijnen van therapie werden behandeld met RVU120 in doses tussen 75 en 110 mg; Klinische activiteit werd aangetoond in 9 van de 16 evalueerbare patiënten, allemaal met moleculaire markers waarvan preklinisch werd voorspeld dat ze zouden reageren op CDK8-remming; Eén AML-patiënt bereikte een complete respons; 4 patiënten toonden blast reducties; 4 patiënten toonden erythroïde en/of bloedplaatjes respons; RVU120 werd over het algemeen goed verdragen bij alle doses; De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid/braken, verergering van trombocytopenie graad 3 tot 4, en febriele neutropenie; Na de data cut-off voor de poster is de dosisescalatie voortgezet, en het 110 mg dosiscohort is nu volledig ingeschreven. In totaal zijn 22 patiënten ingeschreven in de studie tot 7 december 2022.
Daarnaast werd de on-target activiteit van RVU120 geëvalueerd in AML en HR-MDS patiëntenmonsters door het meten van veranderingen in pSTAT5 niveaus. Op de afsluitingsdatum bereikte de remming van pSTAT5 bij sommige patiënten >50%, een drempelwaarde die mogelijk voldoende is voor robuuste werkzaamheid in bepaalde groepen superresponders. Gecombineerde resultaten van de lopende dosisescalatiestudies (in een dosisbereik van 10-135 mg) bij AML/HR-MDS en patiënten met vaste tumoren geven aan dat de remming van pSTAT5 dosisafhankelijk is. Ryvu licentiehouder, Menarini Group, en academische medewerkers presenteerden nieuwe gegevens over SEL24 (MEN1703), een eersteklas, orale, dubbele type I PIM/FLT3 remmer. Combinatietherapie van SEL24 (MEN1703) met gilteritinib, een zeer krachtige en selectieve orale FLT3-remmer, induceert sterke tumorregressie en complete responsen in vivo, wat het potentieel aantoont van gelijktijdige FLT3- en PIM-remming in AML. SEL24 (MEN1703)-geïnduceerde PIM-remming en het werkingsmechanisme werden ook in vitro aangetoond in multipel myeloom (MM), klassiek Hodgkin lymfoom-tumor-geassocieerde macrofagen (cHL-TAMs), en diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) modellen. In preklinische modellen voor multipel myeloom induceert SEL24 (MEN1703) cytotoxiciteit van MM-cellijnen, verstoort de vorming van MM-endotheelcellenvaten en vermindert de activiteit van verschillende pathways die essentieel zijn voor het overleven van myeloomcellen. Deze studie toont het veelbelovende therapeutische potentieel van SEL24 (MEN1703) in MM en onthult het onderliggende mechanisme van PIM-remming. PIM-afhankelijke oncogene signaalwegen werden namelijk ook geremd na behandeling van MM-cellen met SEL24 (MEN1703).