Ryvu Therapeutics kondigde bijgewerkte klinische Fase I gegevens aan van de RVU120 Fase I/II studie bij patiënten met recidief/refractaire metastatische of gevorderde vaste tumoren, gepresenteerd op het European Society for Medical Oncology (ESMO) Congres 2023, dat plaatsvindt op 20-24 oktober in Madrid, Spanje. Het bedrijf heeft ook een update gegeven over de voortgang van de lopende Fase Ib studie bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en hoog-risico myelodysplastische syndromen (HR-MDS), en het bijgewerkte RVU120 programma-ontwikkelingsplan gepresenteerd. Gebaseerd op de recent bijgewerkte resultaten van de Fase I studie bij patiënten met solide tumoren, gepresenteerd op ESMO, samen met gegevens van patiënten met AML/HR-MDS, heeft het bedrijf het ontwikkelingsplan voor RVU120 bijgewerkt: Beide Fase I studies van RVU120 bij patiënten met solide tumoren (AMNYS-51) en AML/HR-MDS (RIVER-51) hebben overtuigende RVU120 veiligheidsgegevens opgeleverd, waardoor het risico dat geassocieerd wordt met zowel het doelwit als de molecule als een eerste-in-class CDK8/19 remmer effectief verminderd wordt.

Beide studies hebben relevante niveaus van doelwitremming bij veilige doses aangetoond. Er zijn zinvolle tekenen van klinische activiteit gemeld bij patiënten met AML en HR-MDS, waaronder een complete remissie bij een patiënt met NPM1- en DNMT3-mutaties, in lijn met de preklinische gegevens die Ryvu in 2019 voor het eerst publiceerde. De start van de Fase II-ontwikkeling in AML/HR-MDS staat gepland voor het vierde kwartaal van 2023 met twee cohorten genetisch bepaalde patiënten met AML of HR-MDS als enkelvoudig middel (RIVER-52) en in combinatie met venetoclax (RIVER-81).

Inductie van erytropoëse bij meerdere patiënten in RIVER-51, consistent met het werkingsmechanisme van RVU120, moedigde Ryvu aan om financiële steun te verlenen aan een specifieke Fase II klinische studie bij patiënten met laag-risico myelodysplastische syndromen (LR-MDS) ? de REMARK studie. REMARK zal worden uitgevoerd als een door onderzoekers geïnitieerde studie via het EMSCO-netwerk, waarbij Prof. Uwe Platzbecker, een wereldwijd bekende expert op het gebied van LR-MDS, de rol van coördinerend hoofdonderzoeker op zich neemt.

De opstartactiviteiten voor de studie zijn gepland om later dit jaar te beginnen en de inclusie van patiënten is gepland om in de eerste helft van 2024 te starten. Het effect van RVU120 op beenmerg en hematopoëtische cellen dat werd waargenomen in RIVER-51, ondersteund door de translationele gegevens die werden gegenereerd met Prof. Rajit Rampal als onderdeel van een wetenschappelijke samenwerking die werd opgericht in 2021, moedigde Ryvu aan om een nieuwe, voorheen ongeplande studie te starten bij patiënten met myelofibrose (MF), de POTAMI-61 studie.

De opstartactiviteiten voor de studie zijn gepland om dit jaar te beginnen en de inclusie van patiënten staat gepland om in het tweede kwartaal van 2024 te beginnen. Hoewel de AMNYS-51 studie tekenen heeft gegeven van RVU120 single-agent activiteit in solide tumoren, inclusief lange termijn ziektestabilisaties in patiënten met adenoïde cystische carcinomen (AdCC) en bewijs van on-target activiteit in een patiënt met pancreaskanker, zal Ryvu niet onmiddellijk tumortype-specifieke cohorten openen in de AMNYS-51 studie. Echter, gezien de aantrekkelijke ontwikkelingsmogelijkheden in hematologische maligniteiten, zal Ryvu zijn inspanningen richten op de eerder genoemde RIVER-52, RIVER-81, REMARK en POTAMI-61 klinische studies.

Translationeel onderzoek in solide tumoren zal doorgaan, inclusief combinatiestudies in meerdere solide tumortypes, evenals academische samenwerkingen voor medulloblastoom en sarcoom. Het bijgewerkte klinische ontwikkelingsplan voor RVU120 omvat studies die kunnen leiden tot drie goedkeuringen in 2026-2027. Het totale budget voor Fase II klinische ontwikkeling van RVU120, gericht op de inclusie van meer dan 270 patiënten over vier Fase II klinische studies (RIVER-52, RIVER-81, REMARK en POTAMI-61), is ongeveer € 68 miljoen.

Dit budget omvat ook de noodzakelijke productieactiviteiten voor het goedkeuringstraject, translationeel onderzoek en interne kosten met betrekking tot de klinische ontwikkeling van RVU120. Het totale budget voor de Fase II klinische ontwikkeling van RVU120 komt overeen met de schattingen die aanvankelijk werden aangekondigd in de Ryvu ontwikkelingsplannen voor 2022-2024. De huidige Ryvu cash runway strekt zich uit tot het eerste kwartaal van 2026.

Op het ESMO Congres 2023 kondigde Ryvu bijgewerkte klinische Fase I gegevens aan van de Fase I/II studie van RVU120 in recidief/refractaire metastatische gevorderde vaste tumoren. RVU120 bereikte 12 ziektestabilisaties met een goed veiligheidsprofiel in ongeselecteerde en zwaar voorbehandelde patiënten. De dosis van 250 mg wordt veilig verdragen, resulteert in blootstelling in het farmacologisch actieve bereik en zal naar verwachting resulteren in robuuste werkzaamheid bij geselecteerde patiënten.

De dosis wordt verder geoptimaliseerd en de uiteindelijke resultaten kunnen worden gebruikt in toekomstige aanvullende klinische onderzoeken naar solide tumoren, afhankelijk van translationele gegevens bij verschillende indicaties. Met een data cutoff van 26 september 2023 worden de resultaten gepresenteerd op een poster met de titel: "Fase I/II studie van RVU120, een CDK8/CDK19 remmer, bij patiënten met recidief/refractaire metastatische of vergevorderde vaste tumoren? Resultaten vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 26 september 2023: 39 patiënten met metastatische of lokaal vergevorderde vaste tumoren ontvingen behandeling verdeeld over 8 cohorten, met doses variërend van 75 tot 400 mg RVU120.

De mediane leeftijd van de patiënt is 58 jaar en de mediane voorafgaande therapielijn is 5 (zwaar voorbehandeld). 12 patiënten bereikten stabiele ziekte (SD), en 8 van de 12 patiënten hadden een langere behandelingsduur met RVU120 dan de voorafgaande behandelingslijn. Een trend van een langere behandelingsduur werd waargenomen bij patiënten met adenoïdcystisch carcinoom (AdCC).

RVU120 werd over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen (AE's) waren GI-gerelateerd (misselijkheid/braken) en traden kort na de initiële RVU120-dosering op (gemiddelde tijd tot aanvang iets meer dan 1 uur). Er werd een robuuste relatie tussen blootstelling aan RVU120 en remming van de PD-marker waargenomen: Analyse van cellen blootgesteld aan patiëntenplasmamonsters na behandeling met RVU120 toonde aan dat remming van pSTAT5 nauw correleerde met bereikte blootstellingen (Cmax, AUC), waarbij een biologisch significant bereik van meer dan 50% werd bereikt bij doses van 250 mg en hoger.