Ryvu Therapeutics kondigt aan dat preklinische gegevens van zijn synthetische letaliteitspijplijn en RVU120-project, evenals van MEN1703 (SEL24), zullen worden gepresenteerd op de komende 2024 AACR Annual Meeting, gepland voor 5-10 april in San Diego, Californië. Co-deletie van MTAP wordt waargenomen in ongeveer 80-90% van tumoren met homozygote deletie van CDKN2A, wat neerkomt op 10-15% van alle menselijke tumoren. Deze tumortypes, waaronder niet-kleincellige longkanker, pancreasadenocarcinoom, glioblastoom en mesothelioom, hebben een slechte prognose, wat de significante onvervulde medische behoefte op dit gebied benadrukt.

Deletie van MTAP leidt tot een aanzienlijke accumulatie van methylthioadenosine (MTA) in cellen. In hoge concentraties remt MTA selectief het enzym PRMT5-methyltransferase. Als gevolg hiervan wordt het algehele niveau van symmetrische arginine-dimethylering in het hele proteoom verlaagd, waardoor cellen met MTAP-deletie gevoeliger zijn voor therapeutische behandeling van PRMT5.

Ryvu heeft potentieel best-in-class MTA-coöperatieve PRMT5-remmers ontwikkeld met gunstige geneesmiddelachtige eigenschappen en effectieve PRMT5-remming afhankelijk van MTA-binding. Door optimalisatie van de structuur konden twee onafhankelijke chemische series met nieuwe intellectuele eigendom snel worden uitgebreid en afgeleverd. Deze worden gekenmerkt door een hoge doelbinding in cellen en selectieve werkzaamheid in MTAP-verwijderde cellijnen, samen met gunstige DMPK-profielen die orale toediening mogelijk maken. De antitumoractiviteiten werden in vitro en in vivo vergeleken in tumoren zonder MTAP.

De correlatie tussen blootstelling aan de verbinding en on-target effect werd bevestigd in PK/PD- en werkzaamheidsstudies. Uitgevoerde studies bevestigen dat MTA-coöperatieve PRMT5-remmers een sterk synthetisch letaal fenotype uitoefenen in MTAP-deletie kankers, wat therapeutische mogelijkheden biedt voor een grote patiëntenpopulatie. Ryvu's baanbrekende platform voor het ontdekken van geneesmiddelen combineert op unieke wijze een hoge doorvoercapaciteit met de precisie en translationele impact die traditioneel geassocieerd worden met latere, lagere doorvoerstadia.

De aanpak van het bedrijf maakt gebruik van de kracht van primaire cellen om de behandeling van kanker te transformeren, waarbij de focus vooral ligt op colorectale kanker (CRC). Door gebruik te maken van van menselijke stamcellen afgeleide modelcellen (PDC), van patiënten afgeleide xenograften (PDX) en klinische monsters heeft het bedrijf een aanpak ontwikkeld om synthetische dodelijke (SL) doelwitten te identificeren die specifiek zijn voor oncogene routes. Het bedrijf integreert CRISPR/Cas9-technologie, fenotypische screening, RNA-seq en whole-exome sequencing (WES), waardoor moleculaire kwetsbaarheden snel geïdentificeerd kunnen worden.

Het bedrijf presenteert resultaten die verkregen zijn in gemanipuleerde primaire darmmodellen die vaak veranderde genen in CRC vertegenwoordigen, waaronder de KRAS G12D-mutatie. Met name het gebruik van normale hISC's vergemakkelijkt de identificatie van genen die alleen essentieel zijn voor getransformeerde cellen, waardoor nieuwe ontdekkingen nauwkeuriger gericht kunnen worden op tumoren. Naast CRC kan het platform worden uitgebreid naar gepersonaliseerde geneeskundebenaderingen in verschillende kankertypes.

Door het voortouw te nemen bij de identificatie van KRAS-specifieke SL-remmers, effent het bedrijf de weg voor nieuwe, doelgerichte therapieën die hoop bieden aan patiënten die vechten tegen deze heterogene kwaadaardige aandoening en daarbuiten. De synthetische letaliteit als gevolg van de remming van het WRN helicase-eiwit is waargenomen in tumoren die gekenmerkt worden door hoge niveaus van microsatellietinstabiliteit (MSI-H). Deze instabiliteit komt voort uit een tekortkoming in de DNA-mismatchreparatiemechanismen (MMR), wat leidt tot accumulatie van DNA-schade.

Dit fenomeen komt met name voor bij 10-30% van de colorectale, maag-, endometrium- en ovariumkankers. Structuurgebaseerde optimalisatie, uitgevoerd bij Ryvu, vergemakkelijkte de snelle uitbreiding en levering van een bibliotheek van verbindingen met nieuwe intellectuele eigendom (IP), waarbij doelbetrokkenheid in cellen en selectieve potentie ten opzichte van andere leden van de RecQ-familie werd aangetoond. De farmacokinetische eigenschappen van deze verbindingen waren gunstig en maakten in vivo studies mogelijk die de werkzaamheid van de verbindingen in xenograft MSI-H-kankermodellen bevestigden.

Deze gegevens leveren farmacologische proof-of-concept voor het synthetische dodelijke effect van remmers en ondersteunen WRN-inhibitie als een nieuwe, gerichte oncologische therapie. De presentatie, voorbereid in samenwerking met de groep van Prof. Raajit Rampal van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, omvat de beoordeling van RVU120, een zeer selectieve en krachtige CDK8/19-remmer, zowel in monotherapie als in combinatie met ruxolitinib (RUX), een JAK1/2-remmer, voor de behandeling van myeloproliferatieve neoplasma's (MPN) en hydroxyurearesistente/intolerante polycythemia vera (PV). De combinatie van RVU120 en RUX vertoonde biochemische synergie en differentiële remming van STAT5-fosforylering in vitro.

Verder resulteerde in vivo behandeling met RVU120/RUX+RVU120 in significante verminderingen in ziekteverschijnselen (splenomegalie, WBC, fibrose-score, hematopoëse) in vergelijking met VEH/RUX. Deze gegevens suggereren dat remming van JAK1/2 en CDK8/19 een potentiële nieuwe therapeutische strategie zou kunnen zijn bij MPN's. Aanvullend werk aan nascent RNA-expressie en cytokineprofielen is erop gericht het exacte mechanisme van synergie tussen de geteste verbindingen op te helderen.

MEN1703 (SEL24) is een orale, eerste-in-class, dubbele PIM/FLT3 kinaseremmer in ontwikkeling voor hematologische maligniteiten. Het gepresenteerde onderzoek heeft als doel de werkzaamheid van MEN1703 alleen en in combinatie met de JAK-remmer ruxolitinib (RUX) in preklinische modellen van myelofibrose (MF) te onderzoeken en de onderliggende signaalwegen op te helderen. MEN1703 toonde anti-tumorale werkzaamheid aan in preklinische MF modellen en vertoonde in vitro activiteit bij klinisch relevante concentraties.

Belangrijk is dat de combinatie van MEN1703 met de standaardbehandeling, RUX, synergetische effecten vertoonde, en moleculaire analyses bevestigden de remming van downstream targets van PIM. De resultaten ondersteunen het therapeutische potentieel en de relevantie van MEN1703 in de behandelingsstrategieën voor myelofibrose.