Akeso, Inc. heeft aangekondigd dat de resultaten van de multicenter, open-label Fase Ib/II klinische studie (COMPASSION-03/AK104-201) voor cadonilimab (PD-1/CTLA-4 bispecifiek antilichaam), het wereldwijd eerste bispecifieke IO-medicijn voor de behandeling van gevorderde vaste tumoren, zijn gepubliceerd in het nummer van 2 oktober van The Lancet Oncology. Deze multicenter klinische studie markeert het eerste gebruik van PD-1/CTLA-4 dubbele immuuncheckpoint-remmers bij de behandeling van vergevorderde vaste tumoren. Cadonilimab is het eerste PD-1/CTLA-4 bispecifieke antilichaam in zijn klasse dat in China is ontwikkeld.

Cadonilimab heeft een hoge bindingsaviditeit, vooral voor hoge PD-1- en CTLA-4-dichtheden, dankzij het tetravalente ontwerp en kan tegelijkertijd verschillende cellen binden die respectievelijk PD-1 en CTLA-4 tot expressie brengen, waardoor de activering van de relevante immunosuppressieve pathways door tumorcellen wordt verminderd en de T-celgemedieerde immuunrespons wordt verbeterd. Eerdere klinische onderzoeken bevestigden het synergetische anti-tumor effect van de nieuwe combinatietherapie van cadonilimab met PD-1/CTLA-4. Samen met het gunstige veiligheidsprofiel biedt dit veelbelovende vooruitzichten om het tijdperk van tumorimmunotherapie 2.0 in te luiden. De COMPASSION-03/AK104-201-studie beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid van cadonilimab, zowel als monotherapie voor gevorderde vaste tumoren als in combinatie met chemotherapie voor niet-resectabel of metastatisch maag- of gastro-oesofageaal junctie (G/GEJ)-adenocarcinoom. Het is een belangrijke mijlpaal in de wereldwijde vooruitgang van de oncologische behandeling, met name bij patiënten met baarmoederhalskanker in een vergevorderd stadium.

Het onderzoek leverde belangrijk bewijs op voor de klinische ontwikkeling en goedkeuring van cadonilimab en ondersteunt verder onderzoek naar cadonilimab voor meerdere indicaties. De resultaten van combinatietherapie bij patiënten met G/GEJ adenocarcinoom zullen op een later tijdstip afzonderlijk worden gerapporteerd, aangezien de gegevens van het cohort van de combinatiebehandeling nog niet rijp zijn. Het is vermeldenswaard dat de 2-jarige follow-up updategegevens van de eerdere fase Ib/II klinische studie van cadonilimab in combinatie met chemotherapie voor de eerstelijns behandeling van G/GEJ-adenocarcinoom werden gepresenteerd op de 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.

De duidelijke en superieure werkzaamheid van cadonilimab in de PD-L1-populatie met lage expressie of expressienegatief suggereert verder dat cadonilimab veelbelovend is voor opeenvolgende therapieën in de eerstelijnsbehandeling van klinisch gevorderde maagkanker. Deze publicatie in de Lancet Oncology presenteert gegevens van een onderzoek met 240 patiënten die monotherapie met cadonilimab kregen. Onder hen waren 83 patiënten met vergevorderde solide tumoren, waaronder maagkanker, baarmoederhalskanker, hepatocellulair carcinoom, slokdarmsquameus celcarcinoom, colorectale kanker, niet-kleincellige longkanker en nierkanker, ingeschreven in fase Ib.

In totaal werden 157 patiënten ingeschreven in fase II, die uit drie cohorten bestond. Cohort 1 bestond uit 111 patiënten met terugkerende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker (CC) die eerder hadden gefaald voor op platina gebaseerde chemotherapie; cohort 2 bestond uit 24 patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC) die niet meer dan één eerdere systemische therapie hadden gekregen; en cohort 3 bestond uit 22 patiënten met gevorderd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (ESCC) die niet meer dan één eerdere systemische therapie hadden gekregen. Er traden geen dosisbeperkende toxiciteiten op tijdens de dosis-escalatiefase van Fase Ib, en het algemene veiligheidsprofiel van cadonilimab was gunstig.

De incidentie van graad 3-4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) was 27,9%, en de meest gemelde graad =3 TRAE's bestonden uit anemie, verminderde eetlust, verminderd aantal neutrofielen en infusiegerelateerde reacties. De monotherapie van cadonilimab in fase II toonde veelbelovende antitumoractiviteit, wat resulteerde in een opmerkelijk overlevingsvoordeel op lange termijn. Na een mediane follow-upduur van 14,6 maanden, zoals beoordeeld door de Independent Radiology Review Committee, was de objectieve respons (ORR) voor cadonilimab monotherapie bij patiënten met gevorderd CC die eerder faalden op platina gebaseerde chemotherapie 32,3%, 14 (14,1%) patiënten hadden een complete respons (CR) en 18 patiënten (18,2%) hadden een gedeeltelijke respons (PR).

De mediane algehele overleving (OS) werd niet bereikt, en de OS over 18 maanden bedroeg 51,2%. Deze cohortgegevens werden gepresenteerd op de SGO-bijeenkomst in 2022 van de American Society of Gynecologic Oncology (SGO), wat leidde tot uitgebreide discussies binnen de wereldwijde oncologische wetenschappelijke gemeenschap. Na een mediane follow-upduur van 17,9 maanden was de mediane OS 9,4 maanden voor cadonilimab monotherapie bij patiënten met gevorderd ESCC die niet meer dan één eerdere systemische therapie hadden gekregen, en zes patiënten werden gecensureerd na 14 maanden.

Na een mediane follow-upduur van 19,6 maanden was de mediane OS niet bereikt voor cadonilimab monotherapie bij patiënten met gevorderd HCC die niet meer dan één eerdere systemische therapie hadden gekregen, en de OS over 18 maanden was 56,7%. Daarnaast heeft de fase III klinische studie (AK104-302, NCT05008783) die cadonilimab in combinatie met chemotherapie onderzoekt als eerstelijnsbehandeling voor gevorderd G/GEJ adenocarcinoom, geleid door Prof. Jafu Ji en Prof. Lin Shen van het Peking University Cancer Hospital, de inschrijving afgerond en is de follow-up fase ingegaan. Daarnaast is de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III klinische studie (AK104-303, NCT04982237) waarin de werkzaamheid van cadonilimab in combinatie met platinum-gebaseerde chemotherapie +/- bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van terugkerende/metastatische baarmoederhalskanker wordt geëvalueerd, ook voltooid en in de follow-up fase gekomen.