Kineta, Inc. kondigt een update aan van het lopende VISTA-101 Fase 1/2 klinische onderzoek waarin KVA12123 wordt geëvalueerd bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren. KVA12123, de nieuwe VISTA-blokkerende immuuntherapie van Kineta, heeft de eerste vier dosisniveaus van monotherapie en het eerste cohort in combinatie met de anti-PD-1 therapie van Merck, KEYTRUDA®? (pembrolizumab).

KVA12123 werd goed verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) of cytokine-gerelateerde bijwerkingen op welk dosisniveau dan ook. Bovendien laat KVA12123 een robuuste en dosisgeproportioneerde inductie zien van pro-inflammatoire biomarkers die nodig zijn voor een sterke anti-tumoractiviteit, wat de doelgerichte effecten van het blokkeren van VISTA aantoont. In de VISTA-101 studie (NCT05708950) zijn in totaal 18 patiënten gedoseerd met KVA12123.

15 patiënten met vergevorderde vaste tumoren werden ingeschreven in de eerste vier monotherapie-dosisescalatiecohorten, waarbij de proefpersonen elke twee weken 3, 10, 30 of 100 mg KVA12123 kregen via intraveneuze (IV) infusie. Daarnaast werden 3 patiënten ingeschreven in het initiële combinatiecohort met 30 mg KVA12123 en 400 mg pembrolizumab. De primaire doelstellingen van de Fase 1/2 studie zijn het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van KVA12123 en het bepalen van de aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D).

De patiënten die aan het onderzoek deelnamen, werden zwaar voorbehandeld met meerdere voorafgaande therapielijnen, waaronder chemotherapie, bestraling en immuuntherapie. Ongeveer de helft van de ingeschreven patiënten was niet in staat een eerdere behandeling met een checkpointremmer te ondergaan. De dosering van de 300 mg monotherapie en 100 mg in combinatie met pembrolizumab cohorten is gestart.

Veiligheidsprofiel: In de eerste vier monotherapiecohorten en het eerste cohort in combinatie met pembrolizumab werd KVA12123 bij alle doseringen goed verdragen en werden er geen DLT's waargenomen. Tijdens fase 1 worden in het kader van het onderzoek de ontstekingsbevorderende IL-6- en TNFa-cytokinen die geassocieerd worden met het cytokinevrijgavesyndroom (CRS) nauwlettend gevolgd. In de eerste cohorten is bij geen enkel dosisniveau met KVA12123 bewijs waargenomen van CRS-geassocieerde cytokine-inductie.

Biomarkers: KVA12123 toonde dosisgewijze inductie van pro-inflammatoire biomarkers, waaronder CXCL10, CCL2, CCL3 en CCL4, die nodig zijn voor sterke anti-tumoractiviteit. Er werd ook een consistente toename van anti-tumor niet-klassieke monocyten, NK-cellen, helper (CD4+) en cytotoxische (CD8+) T-cellen in het bloed waargenomen. Deze belangrijke ontstekingsbevorderende myeloïde cytokinen en chemokinen zijn betrokken bij de activering en rekrutering van immuuncellen in de tumormicroomgeving (TME).

Farmacokinetiek en Receptorbezetting (RO): Om de aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D) beslissing te begeleiden, ontwikkelde Kineta een gepatenteerde assay om de RO van VISTA te evalueren op immuuncellen van patiënten in de klinische studie. KVA12123 behaalde een VISTA RO van meer dan 90% bij de doses van 30 en 100 mg. Bovendien toonden farmacokinetische analyses een meer dan dosisproportionele toename van de blootstelling aan het geneesmiddel aan bij alle geëvalueerde doses, wat consistent is met de doelgemedieerde dispositie van het geneesmiddel bij lagere doses.