Merck heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) volledige goedkeuring heeft verleend aan KEYTRUDA, Mercks anti-PD-1 therapie, voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met niet-resectabele of metastatische microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) of mismatch repair deficiënte (dMMR) vaste tumoren, zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, die na eerdere behandeling zijn gevorderd en die geen bevredigende alternatieve behandelingsopties hebben. De omzetting van een versnelde naar een volledige (reguliere) goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de Fase 2 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 en KEYNOTE-051 studies en omvat gegevens van 504 volwassen en pediatrische patiënten in meer dan 30 soorten kanker. Dit is de eerste volledige goedkeuring voor een immunotherapie gebaseerd op een voorspellende biomarker, ongeacht het type vaste tumor.

Immuungemedieerde bijwerkingen, die ernstig of fataal kunnen zijn, kunnen zich voordoen in elk orgaansysteem of weefsel en kunnen meer dan één lichaamssysteem tegelijk aantasten. Immuungemedieerde bijwerkingen kunnen op elk moment tijdens of na de behandeling met KEYTRUDA optreden, waaronder pneumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopathieën, nefritis, dermatologische reacties, afstoting van vaste organen en complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. De hier vermelde belangrijke immuungemedieerde bijwerkingen omvatten mogelijk niet alle mogelijke ernstige en fatale immuungemedieerde bijwerkingen.

Vroege identificatie en beheer van immuungemedieerde bijwerkingen zijn essentieel voor een veilig gebruik van KEYTRUDA. Afhankelijk van de ernst van de bijwerking moet KEYTRUDA worden ingehouden of permanent worden gestaakt en moeten, indien nodig, corticosteroïden worden toegediend. KEYTRUDA kan ook ernstige of levensbedreigende infusiegerelateerde reacties veroorzaken.

Op basis van het werkingsmechanisme kan KEYTRUDA bij toediening aan een zwangere vrouw schade aan de foetus veroorzaken. De volledige goedkeuring was gebaseerd op gegevens van drie multicenter, niet-gerandomiseerde, open-label multi-cohortonderzoeken. Aan KEYNOTE-164 (NCT02460198) namen 124 patiënten deel met gevorderde MSI-H/dMMR colorectale kanker die progressie vertoonden na behandeling met fluoropyrimidine en oxaliplatin of irinotecan met of zonder anti-VEGF/EGFR mAb-gebaseerde therapie.

Aan KEYNOTE-158 (NCT02628067) namen 373 patiënten deel met gevorderde MSI-H/dMMR niet-colorectale kankers die ziekteprogressie hadden na eerdere therapie. Patiënten werden ofwel prospectief ingeschreven met MSI-H/dMMR-tumoren (Cohort K) of retrospectief geïdentificeerd in een van de 10 vaste tumorcohorten (Cohorten A-J). Aan KEYNOTE-051 (NCT02332668) namen zeven pediatrische patiënten met MSI-H/dMMR-kankers deel.

Alle onderzoeken sloten patiënten uit met auto-immuunziekte of een medische aandoening die immunosuppressie vereiste. Ongeacht de histologie werd de MSI- of MMR-tumorstatus bepaald met behulp van respectievelijk een polymerasekettingreactie (lokaal of centraal) of immunohistochemie (lokaal of centraal). Volwassen patiënten kregen elke drie weken KEYTRUDA 200 mg intraveneus toegediend (pediatrische patiënten kregen elke drie weken 2 mg/kg) tot onaanvaardbare toxiciteit, ziekteprogressie of maximaal 24 maanden.

In KEYNOTE-164 en KEYNOTE-158 werd de tumorstatus gedurende het eerste jaar om de negen weken en daarna om de twaalf weken beoordeeld. In KEYNOTE-051 werd de tumorstatus gedurende 24 weken om de acht weken en daarna om de twaalf weken beoordeeld. De belangrijkste uitkomstmaten waren objectieve respons (ORR) en duur van de respons (DOR) zoals beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling volgens RECIST v1.1 (gewijzigd om maximaal 10 doelwitlaesies en maximaal vijf doelwitlaesies per orgaan te volgen in KEYNOTE-158) en zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1 in KEYNOTE-051.

In een gepoolde analyse van de drie onderzoeken toonde KEYTRUDA een ORR van 33,3% (95% CI, 29,2-37,6), inclusief een complete respons van 10,3% en een gedeeltelijke respons van 23,0% bij een mediane follow-up van 20,1 maanden (range, 0,1 tot 71,4 maanden). Van de responderende patiënten (n=168) had 77% respons die 12 maanden of langer aanhield, en 39% respons die 36 maanden of langer aanhield. De mediane DOR was 63,2 maanden (bereik, 1,9+ tot 63,9+ maanden).

Bij patiënten met MSI-H/dMMR colorectale kanker (n=124) toonde KEYTRUDA een ORR van 34% (95% CI, 26%-43%) met een DOR variërend van 4,4 tot 58,5+ maanden. Bij patiënten met andere MSI-H/dMMR niet-colorectale vaste tumoren (n=380), waaronder endometriumkanker, maag- of gastro-oesofageale junctiekanker, dunne darmkanker, hersenkanker, eierstokkanker, galwegkanker, pancreaskanker, sarcoom, borstkanker, baarmoederhalskanker, neuro-endocriene kanker, prostaatkanker, bijnierkanker, mesothelioom, schildklierkanker, kleincellige longkanker blaaskanker, speekselklierkanker, niercelkanker en andere vormen van kanker (waaronder anale kanker, plaveiselcelkanker in hoofd en nek, nasofaryngeale kanker, retroperitoneale kanker, teelbalkanker, vaginale kanker, vulvarkanker, appendiceaal adenocarcinoom, hepatocellulair carcinoom, niet nader gespecificeerd carcinoom en carcinoom van onbekende oorsprong), toonde KEYTRUDA een algehele ORR van 33% (95% CI: 28%-38%) met een responsduur variërend van 1.9+ tot 63,9+ maanden. In KEYNOTE-158 en KEYNOTE-164 was de mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA 6,2 maanden (bereik, 1 dag tot 53,5 maanden).

In KEYNOTE-051 was de mediane duur van de blootstelling 2,1 maanden (bereik: 1 dag tot 25 maanden).