Ascentage Pharma heeft aangekondigd dat het de nieuwste klinische gegevens heeft vrijgegeven van haar duale Bcl-2/Bcl-xL remmer, APG-1252 (pelcitoclax), gecombineerd met osimertinib voor de behandeling van patiënten met EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in een Mini Oral op het 2023 European Society of Medical Oncology (ESMO) Congres. Pelcitoclax, ontwikkeld door Ascentage Pharma, is een potentiële 'best-in-class' nieuwe dubbele Bcl-2/Bcl-xL remmer die de apoptose van kankercellen kan herstellen door selectief de Bcl-2 en Bcl-xL eiwitten te remmen, waardoor het therapeutische effecten heeft op een reeks vaste tumoren en hematologische maligniteiten. De klinische gegevens die dit jaar tijdens het ESMO Congres werden gepresenteerd, toonden veelbelovend therapeutisch nut aan van pelcitoclax in combinatie met osimertinib bij patiënten met EGFR-mutant NSCLC. Deze resultaten laten zien dat onder de 26 EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's)-naïeve patiënten 21 partiële responsen (PR's) werden waargenomen, resulterend in een objectieve respons (ORR) van 80,8%; terwijl onder de 16 EGFR-TKI-naïeve patiënten met TP53- en EGFR-mutaties 14 PR's werden waargenomen, resulterend in een ORR van 87,5%.

Hoogtepunten Deze open-label, multicenter, Fase Ib-studie die in China wordt uitgevoerd, is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en antitumoractiviteit van pelcitoclax in combinatie met osimertinib te evalueren bij patiënten met EGFR-mutant NSCLC. Op 21 april 2023 waren 64 patiënten ingeschreven met een mediane leeftijd van 56 jaar. Aan de 13 patiënten die waren ingeschreven voor de dosisescalatiefase werd pelcitoclax eenmaal per week (QW) intraveneus toegediend in een dosis van 160 mg (n=6) en 240 mg (n=7); osimertinib werd eenmaal per dag (QD) oraal toegediend in een dosis van 80 mg, in cycli van 21 dagen.

Nadat 160 mg was vastgesteld als de aanbevolen Fase II-dosis (RP2D) van pelcitoclax, schreef het onderzoek nog eens 51 patiënten in voor de fase van dosisuitbreiding, waarbij de 64 patiënten in 3 cohorten werden verdeeld: Cohort 1 omvatte patiënten met ziekte die resistent was tegen EGFR-TKI's van de eerste generatie (n=8), Cohort 2 omvatte patiënten met ziekte die resistent was tegen EGFR-TKI's van de derde generatie (n=29), Cohort 3 omvatte patiënten van wie de ziekte eerder onbehandeld was met EGFR-TKI's (n=27). Werkzaamheidsresultaten: Bij de 26 werkzaamheidsevaluabele EGFR-TKI-naïeve patiënten werden 21 partiële responsen (PR's) waargenomen, resulterend in een ORR van 80,8%. Bij de 16 EGFR-TKI-naïeve patiënten met TP53- en EGFR-mutaties werden 14 PR's waargenomen, resulterend in een ORR van 87,5% en een mediane progressievrije overleving (mPFS) van 16,39 maanden (95%Cl, 8,11-NR).

Bovendien suggereren voorlopige biomarkergegevens van patiënten die resistent zijn tegen EGFR-TKI's van de derde generatie dat het combinatietherapie mogelijk de PFS van patiënten met een hoge Bcl-xL expressie kan verlengen. Veiligheidsresultaten: In totaal kregen 59 patiënten (92,2%) te maken met ongewenste voorvallen bij de behandeling (TEAE's), waarvan slechts 13 (20,3%) graad=3 AE's hadden. De meest voorkomende TEAE's waren onder andere verhoogd aspartaat aminotransferase (68,8%) en alanine aminotransferase (64,1%), verlaagd aantal bloedplaatjes (43,8%), verhoogd serum amylase (29,7%) en verhoogd creatininegehalte in het bloed (28,1%).

Conclusies: Volgens de voorlopige resultaten vertoonde pelcitoclax in combinatie met osimertinib een gunstige verdraagbaarheid bij patiënten met EGFR-mutant NSCLC, en het potentieel voor het verbeteren van de prognose van EGFR-TKI-naïeve patiënten met TP53- en EGFR-mutant NSCLC. Bij patiënten die resistent waren tegen EGFR-TKI's van de derde generatie, bereikten degenen met een hogere Bcl-xL expressie betere responsen. Deze bemoedigende bevindingen rechtvaardigen verder klinisch onderzoek.