Lysogene deelt aanvullende voorlopige gegevens mee van de AAVance fase 2/3 gentherapiestudie in MPS IIIA (NCT03612869). De gegevens zullen worden gepresenteerd op de ADVANCE 2022 Sanfilippo Community Conference, gehouden op 7-8 juli 2022, en op de 3rd Annual Gene Therapy for Neurological Disorders Europe, gehouden op 11-13 juli 2022. Een positief effect van LYS-SAF302 op de MPS IIIA ziektebiomarker heparansulfaat (HS) in de cerebrospinale vloeistof (CSF) werd bevestigd bij extra proefpersonen en op extra tijdstippen ten opzichte van eerder meegedeelde deelgegevens.

Statistisch significante dalingen van ongeveer 20% van de gemiddelde niveaus van totaal HS-afgeleide oligosacchariden in de CSF ten opzichte van de uitgangswaarden werden waargenomen op 6, 12 en 24 maanden na dosering met LYS-SAF302. De HS-spiegels op 24 maanden na dosering met LYS-SAF302 (1654 ± 497 ng/ml, gemiddelde ± SD, n=15) waren met 22% gedaald ten opzichte van de uitgangswaarden (2159 ± 589 ng/ml, gemiddelde ± SD, n=16), p=0,015 met de Student's t-test (voorlopige analyse). Er werd geen statistisch significant effect op de serum HS-spiegels waargenomen op 6, 12 of 24 maanden na dosering met LYS-SAF302.

Deze resultaten bevestigen de biologische activiteit van de gentherapiebehandeling met LYS-SAF302. Zij zijn in overeenstemming met de intraparenchymale wijze van toediening van LYS-SAF302, die naar verwachting zal leiden tot een specifieke afname van HS in de hersenen, maar niet in de systemische circulatie noch in andere weefsels, met inbegrip van het ruggenmerg. De eerdere waarneming dat behandeling met LYS-SAF302 leidde tot een voorbijgaande stijging van de serumspiegels van neurofilament light (NFL), waarschijnlijk als gevolg van voorbijgaande axonale schade veroorzaakt door hersenchirurgie, gevolgd door een daling tot onder de basislijnspiegels, werd bevestigd bij bijkomende proefpersonen en op bijkomende tijdstippen.

Bovendien werd een soortgelijk effect in de CSF aangetoond. In het serum daalden de NFL-spiegels met 33% (n=12, p=0,026) en 41% (n=16, p=0,0075) onder de basislijnspiegels (113 ± 50 pg/ml, gemiddelde ± SD, n=19), respectievelijk 18 en 24 maanden na de toediening van LYS-SAF302. In de CSF daalden de NFL-spiegels met 33% (n=15, p=0,025) onder de uitgangswaarden (3,7 ± 1,5 ng/ml, gemiddelde ± SD, n=17) 24 maanden na de dosering met LYS-SAF302.

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met de Student's t-test en zijn voorlopig. Deze resultaten suggereren dat de behandeling met LYS-SAF302 leidde tot een afname van de neuronale schade ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 en 24 maanden na toediening van het geneesmiddel. Drie proefpersonen in AAVance, behandeld op de leeftijd van 10, 13 en 31 maanden, vertonen een voortdurende toename van cognitieve, taal- en motorische functies 24 maanden na de toediening van LYS-SAF302, zoals beoordeeld met de BSID-III (Bayley's Scales of Infant Development, Third edition).

Twee van deze proefpersonen hebben een cognitieve ontwikkelingsleeftijd (DA) op 24 maanden na dosering met LYS-SAF302 die 5-6 maanden hoger is (41 en 42, respectievelijk) dan de hogere cognitieve DA (35) die waargenomen is in natuurlijke historie studies van MPS IIIA (Shapiro et al, 2016; Wijburg et al 2022). Opmerkelijk is dat één van deze proefpersonen homozygoot is voor een ernstige mutatie (deletie) en dat de andere proefpersoon compound heterozygoot is voor twee ernstige mutaties (een duplicatie en een deletie). De derde proefpersoon met een voortdurend toenemende DA op 24 maanden na de toediening van LYS-SAF302 is een samengestelde heterozygoot voor een ernstige mutatie en een S298P-mutatie, die aanleiding kan geven tot een klassiek ernstig of een intermediair fenotype.

Een langere follow-up is nodig om de positieve evolutie van de ontwikkeling bij deze patiënt te bevestigen. Drie andere proefpersonen, die op de leeftijd van 24, 30 en 31 maanden zijn behandeld, hebben een stabiele cognitieve DA ten opzichte van de uitgangssituatie, zoals beoordeeld met de BSID-III schaal, en stabiele of voortdurend stijgende BSID-III taal- en motorische ontwikkelingsscores op de leeftijd van 24 maanden na de toediening van LYS-SAF302. Twee van deze proefpersonen hebben SGSH missense mutaties die geassocieerd zijn met het klassieke ernstige fenotype van MPS IIIA.

Eén proefpersoon heeft een ernstige mutatie op één allel en een mutatie met onbekend effect op de ernst van de ziekte op het tweede allel. Het feit dat ontwikkelingsprogressie of -stabilisatie gezien wordt bij proefpersonen met mutaties die geassocieerd zijn met het klassieke ernstige ziektefenotype suggereert dat vroege therapeutische interventie met LYS-SAF302 kinderen met MPS IIIA kan beschermen tegen achteruitgang van cognitieve, taal- en motorische functies. De AAVance proef Maand 24 databankslot vond plaats zoals gepland op 1 juli 2022.

De volledige studieresultaten worden medio september 2022 verwacht, samen met de resultaten van de PROVide patiëntgerapporteerde uitkomstvideo's studie. Op basis van dit uitgebreide pakket klinische gegevens is de onderneming van plan besprekingen te beginnen met de regelgevende instanties in de VS en in Europa om de volgende stappen te bepalen.