Merck heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) KEYTRUDA, Merck's anti-PD-1 therapie, in combinatie met fluoropyrimidine- en platinum-bevattende chemotherapie heeft goedgekeurd voor de eerstelijns behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd, niet-resectabel of gemetastaseerd humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatief maag- of gastro-oesofageaal junctie (GEJ) adenocarcinoom. De goedkeuring is gebaseerd op gegevens uit het fase 3 KEYNOTE-859-onderzoek, waarin KEYTRUDA plus chemotherapie het risico op overlijden met 22% verlaagde (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p <0,0001) in vergelijking met chemotherapie alleen voor deze patiënten. De mediane totale overleving (OS) was 12,9 maanden (95% CI, 11,9-14,0) voor KEYTRUDA plus chemotherapie versus 11,5 maanden (95% CI, 10,6-12,1) voor alleen chemotherapie.

Immuungemedieerde bijwerkingen, die ernstig of fataal kunnen zijn, kunnen in elk orgaansysteem of weefsel optreden en kunnen meer dan één lichaamssysteem tegelijk beïnvloeden. Immuungemedieerde bijwerkingen kunnen op elk moment tijdens of na de behandeling met KEYTRUDA optreden, waaronder pneumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopathieën, nefritis, dermatologische reacties, afstoting van solide orgaantransplantatie en complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Belangrijke immuungemedieerde bijwerkingen die hier worden vermeld, omvatten mogelijk niet alle mogelijke ernstige en fatale immuungemedieerde bijwerkingen.

Vroege identificatie en beheer van immuungemedieerde bijwerkingen zijn essentieel om een veilig gebruik van KEYTRUDA te garanderen. Op basis van de ernst van de bijwerking moet KEYTRUDA worden ingehouden of permanent worden stopgezet en moeten, indien nodig, corticosteroïden worden toegediend. KEYTRUDA kan ook ernstige of levensbedreigende infusiegerelateerde reacties veroorzaken.

Op basis van het werkingsmechanisme kan KEYTRUDA schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. KEYNOTE-859 is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie waaraan 1.579 patiënten met HER2-negatief gevorderd maag- of darmadenocarcinoom deelnamen die niet eerder systemische therapie voor metastatische ziekte hadden gekregen. Patiënten met een auto-immuunziekte waarvoor binnen twee jaar na de behandeling systemische therapie nodig was of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie nodig was, kwamen niet in aanmerking.

De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) om KEYTRUDA (200 mg om de drie weken) te ontvangen in combinatie met fluoropyrimidine- en platina-bevattende chemotherapie (n=790), of placebo in combinatie met chemotherapie (n=789). Alle patiënten kregen chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (5-fluorouracil plus cisplatin [FP] of capecitabine plus oxaliplatin [CAPOX]). Alle studiemedicijnen, behalve capecitabine oraal, werden toegediend als intraveneus infuus voor elke cyclus van drie weken.

Platinamiddelen konden volgens lokale richtlijnen gedurende zes of meer cycli worden toegediend. De behandeling met KEYTRUDA werd voortgezet tot RECIST v1.1 gedefinieerde progressie van de ziekte zoals bepaald door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR), onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden. De belangrijkste uitkomstmaat voor de werkzaamheid was OS.

Aanvullende secundaire effectiviteitsuitkomsten waren progressievrije overleving (PFS), objectief responspercentage (ORR) en duur van de respons zoals beoordeeld door BICR met behulp van RECIST v1.1, aangepast om maximaal 10 doelwitlaesies en maximaal vijf doelwitlaesies per orgaan te volgen. Zevenennegentig procent van de patiënten had metastatische ziekte (stadium IV) en 3% had lokaal gevorderde niet-resectabele ziekte. Achtenzeventig procent van de patiënten had tumoren die PD-L1 tot expressie brachten (CPS =1) en 5% (n=74) had tumoren die microsatelliet instabiliteit-hoog (MSI-H) waren.

Zesentachtig procent van de patiënten kreeg CAPOX. Een statistisch significante verbetering in OS, PFS en ORR werd aangetoond bij patiënten die gerandomiseerd waren om KEYTRUDA plus chemotherapie te ontvangen in vergelijking met chemotherapie alleen bij de vooraf gespecificeerde interim-analyse van OS. In het onderzoek was er een afname van 22% in het risico op overlijden met KEYTRUDA plus chemotherapie (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p < 0,0001) ten opzichte van alleen chemotherapie.

De mediane OS voor patiënten die KEYTRUDA plus chemotherapie kregen was 12,9 maanden (95% CI, 11,9-14,0) versus 11,5 maanden (95% CI, 10,6-12,1) voor degenen die alleen chemotherapie kregen. In een verkennende subgroepanalyse bij patiënten van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brachten (Combined Positive Score [CPS < 1]) (n=344) ten tijde van de vooraf gespecificeerde interim-analyse van OS, was de mediane OS 12,7 maanden (95% CI, 11,4-15,0) voor KEYTRUDA plus chemotherapie en 12,2 maanden (95% CI, 9,5, 14,0) voor chemotherapie alleen (HR=0,92 [95% CI, 0,73-1,17]). De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA was 6,2 maanden (bereik, 1 dag tot 33,7 maanden).

Ernstige bijwerkingen traden op bij 45% van de patiënten die KEYTRUDA kregen. Ernstige bijwerkingen bij >2% van de patiënten waren onder andere longontsteking (4,1%), diarree (3,9%), bloeding (3,9%) en braken (2,4%). Fatale bijwerkingen traden op bij 8% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waaronder infectie (2,3%) en trombo-embolie (1,3%).

Definitieve stopzetting van KEYTRUDA vanwege bijwerkingen kwam voor bij 15% van de patiënten. Bijwerkingen die resulteerden in het permanent staken van KEYTRUDA in =1% waren infecties (1,8%) en diarree (1,0%). Doseringsonderbrekingen van KEYTRUDA als gevolg van bijwerkingen traden op bij 65% van de patiënten; bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA (=2%) waren neutropenie (21%), trombocytopenie (13%), diarree (5,5%), vermoeidheid (4,8%), infectie (4 .8%), anemie (4,5%), verhoogd aspartaat aminotransferase (AST) (4,3%), verhoogd alanine aminotransferase (ALT) (3,8%), verhoogd bilirubinegehalte in het bloed (3,3%), verlaagd aantal witte bloedcellen (2,2%), misselijkheid (2%), palmar-plantar erythrodysesthesiesyndroom en braken (elk 2%).

De meest voorkomende bijwerkingen (alle cijfers =20%) bij patiënten die KEYTRUDA kregen, waren perifere neuropathie (47%), misselijkheid (46%), vermoeidheid (40%), diarree (36%), braken (34%), verminderde eetlust (29%), buikpijn (26%), palmar-plantar erythrodysesthesiesyndroom (25%), constipatie (22%) en gewichtsverlies (20%).